酰鹵是指羧酸中的羥基被鹵素（氟、氯、溴、碘）取代所得到的衍生物，酰鹵是非常活潑的化合物，不存在于自然界，只能通過化學(xué)合成制得；
酰氯是最為重要，且最為廣泛使用的酰鹵，廣泛用于酰胺鍵，酯基鍵等的構(gòu)建，本文對(duì)其展開談?wù)劇?/p>
酰氯根據(jù)碳的數(shù)目分為高級(jí)酰氯和低級(jí)酰氯，低級(jí)酰氯是有刺鼻氣味的液體,其中有些巨臭無比（比如特戊酰氯）；高級(jí)的酰氯為固體，通常氣味會(huì)減弱不少。
由于分子中沒有締合，酰氯的沸點(diǎn)比相應(yīng)的羧酸低。酰氯不溶于水，低級(jí)的遇水分解。由于氯有較強(qiáng)的電負(fù)性，在酰氯中主要表現(xiàn)為強(qiáng)的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，而與羰基的共軛效應(yīng)很弱，因此酰氯中C-Cl鍵并不比氯代烷中C-Cl鍵短。
由于酰氯的活性很高，所以在有機(jī)合成中，經(jīng)常把不活潑的酸活化做成酰氯，然后與相應(yīng)的醇或胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酯或酰胺，這也是酰氯最普遍和最常見的用途，相比較于將羧酸做成活化酯來講，該過程通常能維持不錯(cuò)的成本，除此之外，酰氯通常還有以下用途；
①與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，如酰氯與一分子格式試劑反應(yīng)生成酮，然后與第二分子格氏試劑反應(yīng)可以再將酮轉(zhuǎn)化為三級(jí)醇；
②在路易斯酸AlCl3等條件下，酰氯可以與芳香化合物發(fā)生親電芳香取代反應(yīng)（傅克反應(yīng)）；
③酰氯在一定條件下也可以被還原為醛（Rosenmund還原反應(yīng)）；
④酰氯也會(huì)用來與過氧化鈉作用生成過氧化酰化合物，過氧酰化合物中含有過氧鍵-O-O-，在受熱或光照下，不穩(wěn)定的過氧酰會(huì)發(fā)生分解，放出CO2并生成自由基，是常用的自由基反應(yīng)的引發(fā)劑。
酰氯的制備方法很多，常用的氯化試劑有草酰氯，氯化亞砜，三氯氧磷，五氯化磷，三光氣，氯氣等，但被廣泛使用的還是前面三種，很多大宗商品的中間體合成都能看到他們的影子！
草酰氯（沸點(diǎn)：62-65 °C ），氯化亞砜（沸點(diǎn)：79 °C ），三氯氧磷（沸點(diǎn)：107 °C ）三種氯化試劑一般狀態(tài)下是可以通用的。但有優(yōu)先性，如果產(chǎn)物沸點(diǎn)比較低，可以采用蒸餾的方法純化，可以優(yōu)先考慮三氯氧磷；同時(shí)考慮到三者反應(yīng)后的副產(chǎn)物，如果羧基原料上有Boc等不耐酸基團(tuán)時(shí)，通常用當(dāng)量的草酰氯更好。
合成酰氯常用的溶劑有二氯甲烷，氯仿，甲苯，二氧六環(huán)等，反應(yīng)時(shí)通常也會(huì)加入極少催化量的DMF來加速反應(yīng)，原理是利用DMF氧上的孤對(duì)電子的親核性與氯化試劑的親電性作為驅(qū)動(dòng)力進(jìn)行一系列的反應(yīng)生成更活潑的Vilsmeier試劑，然后快速與酸生成酰氯（該過程通常反應(yīng)很劇烈，加入DMF后很快有大量氣泡產(chǎn)生）。
圖，DMF催化酰氯合成機(jī)理（以草酰氯為例）
酰氯合成的通用步驟是：先將酸溶解在溶劑中，攪拌降溫至0℃以下，緩慢加入氯化試劑，加完，升溫至室溫反應(yīng)。大多數(shù)底物2~3個(gè)小時(shí)就可以反應(yīng)完；對(duì)于位阻大的底物，可以通過升溫回流或延長(zhǎng)時(shí)間。
對(duì)于反應(yīng)后體系有不溶物的一定要仔細(xì)TLC，一般酸極性比較大會(huì)表現(xiàn)出難溶的狀態(tài)，但做成酰氯極性會(huì)變很小，基本都會(huì)溶解。TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)時(shí)，由于酰氯的活性太高，直接TLC是沒有意義的。
一般程序是取出一點(diǎn)加入到甲醇中淬滅生成相應(yīng)的酯，再通過TLC 確認(rèn)反應(yīng)進(jìn)行的程度。
在酯化和酰胺化反應(yīng)中，做出來的酰氯一般即做即用，也很少會(huì)純化拿出來。反應(yīng)液TLC或者通過核磁等手段鑒定原料消失后，通常是旋蒸除去溶劑和酸氣，所得殘?jiān)Ｓ眉妆饺軇б坏絻纱?，最終殘?jiān)诘獨(dú)庀吕鋮s，加入新鮮干燥的溶劑溶解完全，然后滴加與相應(yīng)的物質(zhì)去反應(yīng)。
酯化和酰胺化時(shí)，有人喜歡偷懶，不想旋蒸，也是有解決辦法的，就是滴加入的體系中要加入過量的縛酸劑，保證體系堿性！
當(dāng)用到五氯化磷，三光氣，氯氣等氯化試劑做氯化時(shí)，要具體問題具體分析，要注意反應(yīng)副產(chǎn)物是什么，毒性如何。
如用三光氣做氯化，特別是放大時(shí)，一般要加一個(gè)尾氣處理裝置，反應(yīng)完成后要在通風(fēng)櫥內(nèi)旋蒸，或者直接進(jìn)行下一步堿性環(huán)境。故而，涉及到使用的時(shí)候，有條件的最好在胸口帶一個(gè)光氣的監(jiān)測(cè)試紙，而不能無知而無畏。
（1）氯化亞砜法（參考：Org. Lett. 2009, 11, 12, 2659–2662）
（2）草酰氯法（參考：Arkivoc, 2018, 2018, 5, 334 - 347）
（3）三光氣法（與羥基，參考：Bioorg. Med. Chem. Lett. 74 (2022) 128920）
其他問題：酰氯進(jìn)行下一步反應(yīng)時(shí)可以用水作溶劑嗎？
這個(gè)沒有統(tǒng)一答案，要具體問題具體分析，一般做酯化，傅克等反應(yīng)都是不推薦的，但是做酰胺化反應(yīng)很多時(shí)候是可以水作溶劑，并且無機(jī)堿做縛酸劑的，比如：
這是因?yàn)橄啾容^水而言，胺的親核性更高，擁有優(yōu)先擇偶權(quán)，只要能攪拌的均勻，水永遠(yuǎn)是個(gè)弟弟！
